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吴一龙教授和周清教授深度解读ARTEMIS(CTONG1509)研究A+T有望

  发布于 2019-10-09  

  核心提示:中国肺癌治疗的探索从未止步,一直往更精准更高效的方向发展,始终为延长患者生存而努力。中国开展的III期CTONG1509研究,是A+T方案首次在中国EGFR突变的NSCLC患者得到印证的大型临床研究。A+T的应用为众多EGFRm+NSCLC患者的一线治疗增加了选择,特别是为21外显子突变患者以及脑转移患者提供了更为精准的治疗方案,未来一定会对中国的临床实践产生重大的影响。

  一项由中国专家发起的研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式!

  为了进一步延长患者无进展生存期(PFS),全球开展了大量研究探索在一代或二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物的基础上联合用药。由于贝伐珠单抗和厄洛替尼作用于不同的靶点,在抗肿瘤的机制中有协同增益的作用,临床前研究证明,二者联合能够增强抗肿瘤作用。

  由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的ARTEMIS(CTONG 1509)研究结果首次公开亮相

  9月27日-10月1日,2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于西班牙巴塞罗那隆重召开。当地时间9月30日上午,由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的ARTEMIS(CTONG 1509)研究结果首次公开亮相,周清教授口头汇报了该项研究的结果。CTONG 1509研究旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性。

  现场邀请该研究的两位主要研究者——吴一龙教授和周清教授,为我们解读CTONG1509研究的临床结果并诠释相关获益。

  吴一龙,肿瘤学教授、博士生导师,IASLC杰出科学奖获得者,广东省人民医院(GGH)终身主任,广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长,广东省肺癌转化医学重点实验室主任。吴阶平基金会肿瘤医学部会长、中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长、中国医师协会精准医学专委会副主任委员、广东省临床试验协会(GACT)会长、中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席、国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员,国际分期委员会前委员、欧洲肿瘤学会(ESMO)中国区总代表。

  周清,教授、主任医师、博士研究生导师,广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长、肿瘤中心肺三科主任。中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长、中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)秘书长、广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员。擅长领域:肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗,对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。发表文章:发表SCI论文70余篇,单篇最高影响因子24.8分,单篇他引108次。科研及获奖:主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目三项和多项省级科研课题。主译译著一部,参加100余项国际、国内多中心临床研究,获得国家科学技术进步奖二等奖一项,中华医学科技奖一等奖一项,广东省科学技术奖一等奖一项、二等奖两项。

  ▍Q:您在2019年ESMO大会上公布了CTONG1509临床研究结果,能否向我们解读下该研究?其中有哪些亮点可以分享给大家?

  CTONG1509研究是在吴一龙教授牵头下,由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐珠单抗(A)联合厄洛替尼(T)与厄洛替尼(T)单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。37岁零1天贾吉尔卡成为谢菲联队史最老,主要研究终点是独立评审的PFS。

  从本次ESMO上公布的结果来看,这是一个非常漂亮的阳性结果。A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月,T组中位PFS是11.3个月(HR=0.55,P0.001)。HR值只有0.55,PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月,T组是11.2个月(HR=0.57,P0.001),两个结果高度一致。

  19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型,CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著,独立评审PFS结果高达19.5个月,比TKI单药的9.7个月延长了近10个月,这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。

  在CTONG1509研究中,我们也意外地发现A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效,HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚,可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此,从研究数据上来看,21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益,这也是该项研究取得的突破性收获。

  A+T的耐药机制是近几年大家关注的热点和重点,CTONG1509研究也进行了相关的前瞻性分析。研究在患者基线时、耐药后以及治疗动态过程中的标本进行了收集和数据分析,结果显示,A+T组中耐药后产生的T790M突变较少,其他突变和扩增形式也较少。相反的,研究人员在T组中则观察到了患者存在更多的突变和扩增的耐药形式。这说明A+T组中患者的耐药形式相对单纯,对于未来克服耐药带来了很多启示。

  值得关注的是,基于CTONG1509研究“A+T”模式带来的显著获益,国家药品监督管理局(NMPA)将对该项研究进行全面的审查,未来这个由中国研究者发起的临床试验很可能申请到“A+T”模式的新适应证,为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗带来新的选择。

  ▍Q:对于A+T联合治疗的安全性是很多医生关注的问题。那么A的加入是否显著提高了不良事件的发生?

  与既往贝伐珠单抗相关研究中的安全性报道一致,CTONG1509研究并未出现预期外的不良反应。贝伐珠单抗的加入确实会带来一些药物特有的不良反应,如蛋白尿、高血压等。在研究中我们也发现3级及以上不良事件高血压和蛋白尿,A+T组和T组的发生率分别是18.5% vs 3.3%、8.3% vs 0,均在预期范围之内。

  一方面,对医生而言,蛋白尿和高血压这些都是常见的不良事件,处理和调控都相对较容易;对患者而言,3级及以上高血压、蛋白尿的自我感受并不明显,对日常生活质量并没有太大影响。另外一方面,A+T组3级及以上不良事件略高可能跟用药时间长有关。总体而言,不良事件可控可管理,A+T是有效且可耐受的治疗方案。

  ▍Q:CTONG1509研究取得了非常好的结果,您认为该研究的意义是什么?对中国肺癌临床实践有哪些影响?

  首先,我要对所有参与到CTONG1509研究的专家学者、工作人员以及患者表示诚挚的感谢,正是由于大家共同的努力才有了试验的成功。

  第一,按照研究原先的设定和方法是否能达到主要终点?CTONG1509研究无疑是成功的,在事先设定好的研究方法、统计学方法基础上,A+T达到了研究的主要终点,PFS甚至比预期结果还要好;

  第二,对照组的数据与既往的研究数据是否一致?CTONG1509研究中T组的PFS结果为11.3个月,与厄洛替尼既往研究中的数据保持一致,说明CTONG1509研究的整体质量在把控范围内;

  第三,研究亚组结果的趋向性是否一致?CTONG1509研究中,无论是19缺失、21L858R、脑转移等亚组研究的数据都显示出了A+T比T有更好的获益,因此这是一个比较有说服力的结果。基于以上三个方面的考究,CTONG1509研究可以说是一个成功且具有临床意义的试验。

  其实,自2004年以来,国内外对EGFR-TKI的探索和研究已经做了很多,但是由于人种差异以及医疗环境的不同,国外临床研究的数据不一定能指导中国临床实践。CTONG1509研究重要意义在于,它是第一个在中国晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中进行的随机对照、开放性、多中心III期大型临床研究,真正意义上弥补了中国EGFR突变阳性NSCLC患者的数据缺失。因此,可以肯定地说,CTONG1509对于中国EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗会带来很大的影响。

  除此之外,研究结果对于特殊人群的用药指导也具有临床意义。既往的证据都表明21L858R 应用EGFR-TKI治疗的效果不如19缺失的患者,而CTONG1509研究中A+T将21L858R的PFS提高到和19缺失一样的水平,甚至更好。脑转移患者的疗效也基本与无脑转移的患者达到一致。所以,针对这些特殊患者实施精准治疗,A+T的治疗模式具有很高的临床参考价值。

  ▍Q:今年ESMO公布了 FLAURA研究的最终结果,您如何看待FLAURA和CTONG1509两个研究的结果?对今后一线治疗选择上有哪些启示?

  总生存期(OS)一直被视作是评估肿瘤临床获益的金标准,从这个标准上看,FLAURA研究中位OS达到38.6个月,PFS也取得了不错的成绩。

  其实,FLAURA研究依然存在一些值得思考和探究的地方。第一,FLAURA研究中亚洲组的数据不能完全代表中国人群数据。由于研究中纳入的中国患者数量只有18例左右,中国人群数据的说服力不够充分;第二,对于目前取得的OS结果仍需要深入的后续分析,包括奥希替尼治疗进展后的后线治疗的分析、不同国家治疗的差异对于OS的影响等等;第三,OS的评判标准是否看的“过重”。既往由于患者后线治疗选择较少,所以我们把OS等同于PFS,而随着后线治疗的选择越来越多,一线治疗对OS的影响力一定会受到挑战。FLAURA研究中OS达到38.6个月,PFS为18.9个月,相差近20个月,把PFS后患者的生存期均归因于奥希替尼一线治疗的效果,不免有些牵强。

  最后,更值得我们思考和探索的问题是如何进行序贯治疗?目前,患有EGFR突变的晚期NSCLC患者会选择依照传统的治疗顺序依次给药,疾病进展后再序贯治疗,哪种治疗方案能使患者获得最长的生存获益、最长无化疗治疗持续时间(TKI治疗时间),从这个角度来看,尘埃尚未落定。

  ▍Q:在如今的免疫治疗大热时代,对于EGFR突变人群,未来有哪些值得探索的方向?

  第一,攻克不可切除III期肺癌的治疗困局。目前,不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗模式是以铂类为基础的双药联合化疗同步放射治疗(同步放化疗)。但是对于有EGFR突变的这类患者,是否还是采取同样的治疗模式?新的治疗模式如何?未来值得思考和探索。

  第二,治疗趋向精准化,探索EGFR-TKI疗效较好的亚群。既往临床实践中发现 EGFR TKI对于不同突变亚型效果不尽相同,所以未来治疗应该对不同突变亚型进行细化分层。如果针对不同突变亚型人群都能找到精准有效的治疗方案,那么一定能提升EGFR突变整体人群的生存期。

  中国肺癌治疗的探索从未止步,一直往更精准更高效的方向发展,始终为延长患者生存而努力。中国开展的III期CTONG1509研究,是A+T方案首次在中国EGFR突变的NSCLC患者得到印证的大型临床研究。A+T的应用为众多EGFRm+ NSCLC患者的一线治疗增加了选择,特别是为21外显子突变患者以及脑转移患者提供了更为精准的治疗方案,未来一定会对中国的临床实践产生重大的影响。

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